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近年來，基因相關(guān)領(lǐng)域取得了豐碩成果。 2023年，科學(xué)家Corico Catalin和醫(yī)學(xué)科學(xué)家Drew Weisman因發(fā)現(xiàn)核苷修飾和開發(fā)有效的抗COVID-19 mRNA疫苗而獲得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

RNA技術(shù)的不斷獲獎也使其應(yīng)用前景備受關(guān)注。在核酸藥物領(lǐng)域，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等都已成為藥物，展現(xiàn)出巨大的市場前景。 QYResearch研究團隊的報告顯示，2030年全球RNA生物制藥市場預(yù)計將達到1055億美元。

就miRNA的應(yīng)用而言2024諾貝爾生理學(xué)獎，雖然研究揭示了其在多種疾病中的潛在作用，但距商業(yè)化臨床應(yīng)用仍有一定距離。多位業(yè)內(nèi)人士表示，目前看來，miRNA在診斷領(lǐng)域的應(yīng)用前景可能比治療領(lǐng)域更大。

核酸藥物能否順勢而為？ Cytiva中國基因醫(yī)學(xué)事業(yè)部總經(jīng)理袁明表示，核酸藥物的商業(yè)化仍面臨諸多障礙。 “目前市場上的小核酸大多以GalNac或LNP的形式遞送。這些遞送方式更多是針對肝臟的，如何實現(xiàn)肝外靶向遞送一直是業(yè)界研究和討論的話題。此外，如何保證小核酸藥物在遞送過程中不被降解，能夠順利通過細胞膜進入細胞發(fā)揮作用，也是目前企業(yè)想要實現(xiàn)長期穩(wěn)定發(fā)展的挑戰(zhàn)。聚焦未滿足的臨床需求，從源頭創(chuàng)新，開發(fā)新的適應(yīng)癥靶點，開發(fā)具有市場差異化的產(chǎn)品管線。”

最受青睞的 RNA 技術(shù)

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎于1901年首次頒發(fā)給“在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做出最重要發(fā)現(xiàn)的人”。截至2024年，已獲獎115次（9次無獎），主要分布在生理學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、代謝、免疫學(xué)等領(lǐng)域。

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的有力競爭者包括遺傳學(xué)和免疫領(lǐng)域的Car-T（嵌合抗原受體T細胞免疫）療法以及GLP-1受體激動劑藥物。此外，使用計算機程序預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、發(fā)現(xiàn)cGAS酶（環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶）、發(fā)現(xiàn)基因組印記等成就的擁有者也被認為是熱門獲獎?wù)摺?/p>

事實上，近兩年基因相關(guān)領(lǐng)域已經(jīng)取得了很多成果。 2023 年，科學(xué)家 Corico Catalin 和醫(yī)學(xué)科學(xué)家 Drew Weisman 因“發(fā)現(xiàn)核苷修飾，從而開發(fā)出針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗”而獲獎。

在RNA家族中，除了編碼蛋白質(zhì)的RNA外，還有非編碼RNA（ncRNA）。 ncRNA可分為長非編碼RNA（IncRNA，大于200bp）和小RNA（小RNA，小于50bp），后者包括miRNA（microRNA）和siRNA（小干擾RNA）。

早在 1993 年，今年的獲獎?wù)咧?Victor Ambrose 就在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個 miRNA lin-4，并將其結(jié)果發(fā)表在《Cell》雜志上。另一位獲獎?wù)逩ary Rufkun幾乎同時探索了lin-4的3'UTR調(diào)控機制。從這個角度來看，距離第一個miRNA被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)過去30多年了。

據(jù)了解，miRNA在基因調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。今年的獲獎?wù)甙l(fā)現(xiàn)了miRNA控制細胞內(nèi)基因活性的關(guān)鍵調(diào)控機制，也揭示了全新的基因調(diào)控原理。

此后，隨著研究的深入，更多的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)miRNA不僅僅局限于調(diào)控發(fā)育，還在胚胎和個體發(fā)育、細胞命運、腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

例如，miR-34在肺癌中低表達，具有腫瘤抑制特性。采用“miRNA替代療法”方案2024諾貝爾生理學(xué)獎，該方案涉及化學(xué)合成miR-34a模擬物，并在脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑的作用下將其遞送至細胞內(nèi)。在小鼠中，它可以抑制非小細胞肺癌。

復(fù)旦大學(xué)余文強教授課題組的另一項研究發(fā)現(xiàn)，位于細胞核的miR-339可以靶向增強子，激活靶基因GPER1抑制乳腺癌細胞的增殖和生長，為腫瘤的治療提供了潛在的策略和線索。治療。

從事線蟲研究十余年、今年與兩位獲獎科學(xué)家見面的中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院光守宏教授表示，線蟲的作用機制miRNA 是多種多樣的。例如，miRNA可以以序列互補的方式與信使RNA（mRNA）結(jié)合，從而影響mRNA的翻譯過程或?qū)е缕浣到狻?/p>

miRNA 診斷的前景可能比治療更大

基礎(chǔ)研究是機制的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用是后續(xù)的落地。

一方面，在科學(xué)研究層面，miRNA與發(fā)育的具體關(guān)系還有待探索。另一方面，企業(yè)更青睞成熟的技術(shù)路線。

光壽紅表示，雖然miRNA作為藥物的潛在應(yīng)用存在一定的機遇，但挑戰(zhàn)也巨大。仍需進一步明確miRNA與疾病的具體關(guān)系，并探索將其應(yīng)用于藥物研發(fā)等領(lǐng)域的途徑。藥企可能更傾向于采用更成熟的技術(shù)路線進行研發(fā)。

業(yè)內(nèi)人士表示，雖然研究揭示了miRNA在多種疾病中的潛在作用，包括癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等，但這樣的基礎(chǔ)研究成果離商業(yè)臨床應(yīng)用還很遙遠。總體而言，miRNA診斷的前景比疾病治療的前景更大。

清華大學(xué)藥學(xué)院教授廖學(xué)斌也表示，miRNA作為治療手段目前并不具備明顯的競爭優(yōu)勢。從這個角度來看，miRNA更適合診斷應(yīng)用而不是直接作為治療。

另據(jù)了解，miRNA可以在多種體液中發(fā)現(xiàn)，包括血液、唾液和尿液，并且miRNA在體液中是可定量的并且非常穩(wěn)定。由于這些原因，miRNA 作為非侵入性生物標(biāo)志物正在成為幾乎所有人類疾病（包括癌癥）的理想候選生物標(biāo)志物。

基于 miRNA 的癌癥篩查正在成為一個不斷增長的市場。以胃癌篩查為例，胃鏡檢查是胃癌篩查和診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，miRNA液體活檢技術(shù)可以作為補充檢測手段。

在胃癌診斷領(lǐng)域，專注于miRNA技術(shù)的米瑞集團于2024年5月提交香港IPO申請，其全球首個也是唯一獲批的血胃癌分子診斷試劑產(chǎn)品已在新加坡、歐盟獲得相關(guān)認證、美國等地。 。招股書顯示，其還有針對肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌等多種癌癥，以及肺動脈高壓、心力衰竭心血管疾病的在研管線產(chǎn)品，均為基于血液的miRNA檢測試劑盒。

深耕miRNA領(lǐng)域的企業(yè)也受到資本市場的青睞。米瑞集團于2023年7月完成5000萬美元D輪融資，投后估值6億美元。

此外，根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者查詢的相關(guān)資料顯示，已有多家公司獲得miRNA診斷試劑盒相關(guān)產(chǎn)品的批準(zhǔn)。例如君實生物已批準(zhǔn)的產(chǎn)品包括7個microRNA檢測試劑盒（PCR熒光探針法），主要用于肝細胞癌患者的動態(tài)監(jiān)測，以輔助判斷疾病進程或治療效果。此外，金百匯生物和明馬生物獲批的檢測試劑盒產(chǎn)品分別針對腸癌和胰腺癌。

核酸藥物治療前景如何？

連續(xù)兩年獲得諾貝爾獎，RNA技術(shù)的應(yīng)用前景備受關(guān)注。

QYResearch研究團隊的報告《2024-2030年全球RNA生物制藥市場報告》預(yù)測，2030年全球RNA生物制藥市場規(guī)模將達到1055億美元，未來幾年復(fù)合年增長率為16.6%。

目前，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等已成為藥物。其中，多款mRNA疫苗近兩年在傳染病、腫瘤治療領(lǐng)域備受關(guān)注。艾美疫苗、沃森生物等國內(nèi)外企業(yè)均已建立mRNA疫苗技術(shù)平臺。此外，默克、Moderna、羅氏和BioNTech正在聯(lián)合開發(fā)抗癌疫苗。

聚焦小核酸藥物領(lǐng)域，業(yè)界更看好其“治本”潛力。信銀國際資本在報告中指出網(wǎng)校頭條，2023年全球小核酸藥物整體銷售額約為42億美元，2016年至2023年復(fù)合年增長率為137.1%。未來，隨著大適應(yīng)癥臨床管線的推進，市場規(guī)模預(yù)計將快速增長。 。

原則上，小核酸藥物在理論水平上具備調(diào)節(jié)任意基因表達的能力，這表明它們可以直接作用于上游，精準(zhǔn)調(diào)節(jié)致病蛋白的表達水平，從根本上消除疾病的根源。從源頭上治病。它規(guī)避了蛋白質(zhì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)帶來的一系列挑戰(zhàn)，同時也突破了蛋白質(zhì)成藥性的固有限制。

國金證券指出，隨著新的化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)的引入，核酸藥物研發(fā)的成功率有望提高。核酸藥物不再局限于罕見病領(lǐng)域。他們已成功進入慢性病市場。腫瘤市場也有突破的可能，大大增加市場空間。其中，血脂異常和乙肝“功能性治愈”是兩個潛在的細分領(lǐng)域。

在此背景下，多家醫(yī)藥企業(yè)也積極涉足這一領(lǐng)域。例如，諾華公司開發(fā)的針對PCSK9 siRNA的降膽固醇療法將于2023年在中國上市，阿斯利康與Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的ASO療法Eplontersen已獲得FDA批準(zhǔn)。

袁明分析道，小核酸藥物與傳統(tǒng)小分子、單克隆抗體藥物相比具有獨特的優(yōu)勢，包括靶點廣泛、特異性強、藥效持久、研發(fā)成功率高。在資本的助力下，市場規(guī)模不斷擴大。 。經(jīng)過數(shù)十年的曲折發(fā)展，小核酸藥物在2016年開始呈現(xiàn)顯著增長，近兩年審批上市速度明顯加快，2023年將有4個新藥上市。

從全球來看，雖然該市場仍處于早期發(fā)展階段，但中國已經(jīng)涌現(xiàn)出許多企業(yè)正在積極開發(fā)該市場。袁明表示，國產(chǎn)小核酸藥物的發(fā)展將從2023年開始進入快車道，目前已有26個國產(chǎn)藥物進入臨床階段，預(yù)計未來三到五年將有更多的商品化藥物上市。同時，我國小核酸市場構(gòu)建了完整的產(chǎn)業(yè)生態(tài)鏈，設(shè)備產(chǎn)能達到世界領(lǐng)先水平；國內(nèi)一些公司致力于開發(fā)新的遞送技術(shù)，以突破肝臟靶向以外的遞送瓶頸，為更多難治性疾病患者提供創(chuàng)新的治療選擇。

從企業(yè)角度來看，跨國制藥巨頭（MNC）、中國本土傳統(tǒng)藥企、生物科技公司（Biotech）在小核酸藥物研發(fā)方面各有優(yōu)勢。四禾基因創(chuàng)始人兼CEO王海生表示，跨國公司等大型藥企的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在臨床研究和商業(yè)推廣，而生物科技公司則依靠創(chuàng)新能力在激烈的市場競爭中立足。

但國內(nèi)小核酸藥物的商業(yè)化仍面臨諸多障礙。 RNA分子的不穩(wěn)定性和開發(fā)遞送系統(tǒng)的難度使得RNA藥物的生產(chǎn)和儲存相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性。袁明進一步表示，大多數(shù)藥物仍處于早期臨床階段，國內(nèi)市場上尚無自主研發(fā)的新藥，企業(yè)建設(shè)符合GMP要求的工廠設(shè)計也存在挑戰(zhàn)。

由于小核酸藥物面臨多重技術(shù)挑戰(zhàn)，與合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CXO）公司合作似乎成為不少藥企布局整個研發(fā)和商業(yè)化鏈條的首選。

王海生直言，在整個化學(xué)、制造和控制（CMC）過程中，小核酸藥物有其獨特性，特別是在合成工藝和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。小核酸雖然被列為化學(xué)品進行監(jiān)管管理，但其合成工藝有特殊要求，與小分子化學(xué)藥物有較大不同。他建議，在與CXO公司的合作中，研發(fā)公司應(yīng)充分利用各自的專業(yè)優(yōu)勢，即生物技術(shù)公司應(yīng)專注于創(chuàng)新和藥物發(fā)現(xiàn)，而CXO公司應(yīng)高效地完成高合規(guī)性開發(fā)工作，實現(xiàn)雙方優(yōu)勢互補。雙方。 。