更新時間：2022-03-05 07:12:23作者：admin2
同度量因素固定的一般方法是:①編制質量指標綜合指數,作為同度量因素的數量指標固定在計算期上；②編制數量指標指數，作為同度量因素的質量指標固定在基期上。
數量指標和質量指數的公式因不能復制請查閱
一、臨床試驗的概念
臨床試驗是一種前瞻性試驗研究，指在人為條件控制下，以特定人群為受試對象(病人或健康志愿者)，以發現和證實干預措施(藥品、特殊檢查、特殊治療手段)對特定疾病的防治、診斷的有效性（包括藥品的作用、吸收、分布、代謝、排泄）和安全性（不良反應）。臨床試驗為比較兩種或更多種診斷或治療措施提供基礎；為診斷或治療結果的正確性提供最大程度的可信性；為觀察結果的差異提出有參考意義的結論。狹義的臨床試驗指藥物，尤其是新藥在人體進行的I期到IV期新藥臨床研究，目的是獲得新藥在人體的藥代動力學參數及評價新藥臨床應用的療效、適應癥和安全性。
二、臨床試驗的起源
醫學科學領域首次引入觀察性臨床研究見于希波克拉底的著述，提出不僅要依靠合理的理論，也要依靠綜合推理的經驗，動物實驗結果并不能證實在人體的效果，因此藥物實驗應當在人體進行。1898年丹麥醫生Fibiger發表了著名的血清治療白喉的半隨機對照臨床試驗，1948年，在英國醫學研究會領導下開展了世界上第一個臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial, RCT)，肯定了鏈霉素治療肺結核的療效。接著在1955年，Truelove進行了胃腸病方面的首項RCT，以后，RCT在臨床各學科迅速開展，根據臨床研究依據來處理病人的觀念已經形成，大樣本、多中心的RCT取代了以往分散、個別的觀察性研究和臨床經驗總結。
三、新藥臨床試驗
20世紀初，青霉素、天花疫苗及現在普遍使用的維生素等新藥的發現，曾拯救了無數人的生命。也有一些新藥因為在廣泛使用前對其安全性和有效性的認識不足，致使很多人受到無法挽回的損害乃至失去了生命。在新藥發展中所經歷的沉痛教訓，使人們逐步認識到新藥上市前，必須經過科學、規范的藥品臨床試驗，以充分證明其安全性和有效性。
世界藥品臨床試驗管理的發展歷史大致分為三個時期：
第一個時期，20世紀初至60年代，藥品從無管理狀態到藥品臨床試驗管理體系逐步形成。標志是60年代發生了一起震驚世界的反應停(thalidomide tragedy)事件。反應停是一種鎮靜藥物，被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐。但實際上這一藥品嚴重阻礙胎兒四肢的發育，導致嬰兒出生時嚴重形體缺陷，被稱為海豹肢畸形。由于當時歐洲各國對藥品臨床試驗沒有嚴格的要求和管理，所以該藥未經臨床試驗就在歐洲和一些國家上市并被廣泛使用。數千名服用這種藥品的懷孕婦女生出相同的畸形胎兒時仍未能引起注意，致使20多個國家上萬個這樣的畸形胎兒出生。這一震驚世界的慘案，使世界各國政府充分認識到必須通過立法，來要求藥品上市前必須經過評價安全性和有效性的臨床試驗，并賦予藥品監督管理部門審批新藥的權力和行使強制性監督檢查職能的重要性。
第二個時期，20世紀70年代至80年代，各國藥品臨床試驗規范化和法制化管理逐步形成。這一時期，世界各國已十分重視藥品上市前的臨床試驗，要求生產者提交藥品安全性及有效性的證據，并賦予藥品監督管理部門進行新藥審評的權力。通過實施藥品安全性和有效性臨床試驗，由藥品監督管理部門對藥品申報的審核，世界一些發達國家逐步發現了藥品臨床試驗中方法科學性、數據可靠性及倫理道德等方面存在的各種問題。世界各國均先后制定和頒布了其各自的藥物臨床試驗管理規范。這些管理規范原則一致，但具體細節不盡相同。
第三個時期，20世紀90年代至今，藥品臨床試驗管理國際統一標準逐步形成。世界衛生組織根據各國藥品臨床試驗管理規范，制定了適用于各成員國的《WHO藥品臨床試驗規范指導原則》，并于1993年頒布。
隨著全球經濟一體化時代的到來和跨國制藥公司的不斷出現和發展，對新藥研究開發的要求也越來越高，所需研究經費越來越多，研究時間也越來越長。為了避免浪費，盡快使更多的患者及早使用更安全有效的新藥，讓制藥公司盡快從國際市場中收回研制開發新藥的投資，由美國FDA、美國制藥工業協會、歐洲委員會、歐洲制藥工業協會、日本厚生省(衛生福利部)和日本制藥工業協會這六個成員發起的人用藥物注冊技術國際協調會議（ICH）于1991年在比利時的布魯塞爾召開了第一次大會，以后每兩年1次，共同商討制訂GCP國際統一標準。制定了關于人用藥品注冊技術各個方面的標準及指導原則，包括ICH的藥品臨床試驗管理規范、快速報告的定義和標準、臨床試驗報告的內容與格式等。
ICH一經發起召開，就得到來自世界各國的廣泛關注和積極響應，WHO對促進國際化標準起了非常重要的作用。目前在全世界各國的臨床試驗，特別是多國多中心的藥品臨床試驗，均以WHO和ICH的臨床試驗規范指導原則為參照標準，從而使世界的藥品臨床試驗規范化管理進入了國際統一標準的時期。我國也不例外。
四、臨床試驗的特殊性
由于臨床試驗涉及的對象是人，不可避免地涉及社會、心理、倫理和可行性等復雜問題。只有推行規范化的臨床試驗，才能保證研究工作的客觀、科學和高效。規范化的臨床試驗，其核心問題是既要考慮到以人為對象的特殊性與復雜性，又要保證試驗研究的科學性。臨床試驗強調研究設計，設計的主要類型為隨機雙盲對照臨床試驗，強調隨機化原則、設立對照組原則及盲法原則。主要目的是在復雜的臨床研究中，確保研究結果免受若干已知和未知的混雜因素干擾，減少偏倚，使研究結果和結論更真實可靠，能夠經得起臨床實踐的檢驗。
第二節 臨床試驗的基本原則和方法
一、隨機化原則
1．隨機化的概念
隨機化是臨床科研的重要方法和基本原則之一。在科研設計中，隨機化方法包括兩種形式。第一，隨機抽樣：指被研究的對象從被研究的目標人群中選出，借助于隨機抽樣的方法，使目標人群中的每一個體都有同樣的機會被選擇作為研究對象。第二，隨機分組：將隨機抽樣的樣本（或連續的非隨機抽樣的樣本）應用隨機化分組的方法，使其都有同等機會進入“試驗組”或“對照組”接受相應的試驗處理。這樣就能使組間的若干已知的或未知的影響因素基本一致，使能被測量和不能被測量的因素基本相等，平衡了混雜因素，減少了偏倚的干擾，增強組間的可比性。
2．隨機化方法
臨床試驗中應用的隨機化方法通常有以下幾種：
簡單隨機化(Simple randomization)：有拋硬幣法、抽簽、查隨機數字表、應用計算機或計算器隨機法。根據計算機所產生的隨機數字或統計學教科書中的隨機數字表更常用。例如根據獲得的隨機數字，將偶數作為治療組(T)；奇數作為對照組(C)。在樣本數較少時，通過隨機數字得到的隨機分組，常常一組人數明顯多于另一組，造成資料分析統計時的困難。這時區組隨機化就是更合理的選擇。
區組隨機化(Block randomization)：比較適合臨床科研中入選患者分散就診的特點。根據研究對象進入試驗時間順序，將全部病例分為數相同的若干區組，每一區組內病例隨機分配到各研究組，以避免兩組間人數差異過大。例如，在以4人為一區組的隨機化分配中，治療組(T)和對照組(C)可以有以下六種排列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC。假設T為偶數，C為奇數，通過隨機數字表，如查到第一個數字為98，第二個數字為63，則需要查第3個數字，如為44，則該組排列為TCTC。再查第二組，如第一個數字為23，第二個數字為13，因為二個都是奇數，剩下2個肯定是偶數，因此不需要繼續查下去。這組排列為CCTT。再查第三組，第1、2個數字分別為16、26，則該組為TTCC。依次類推，根據所需要樣本數，可以得出一系列4個字母為一組的排列，將它們連起來，在本例中排列為TCTC、CCTT、TTCC……。根據此序列給藥物編號，即1號為治療組，2號為對照組，3號為治療組，4號為對照組……(表1)。
表1 區組隨機化法 (4例為一組)
隨機數字
98
63
44
-
23
13
-
-
z
16
26
-
-
分組
T
C
T
C
C
C
T
T
T
T
C
C
藥物編號
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
分層隨機化(Stratified randomization)：為了減少重要的預后因素可能在兩組分布不均勻，或者研究在不同的中心進行，可以根據預后因素或中心分層，在每層內將病人隨機分配到治療組和對照組。例如在預防食管靜脈首次出血藥物的療效考核時，肝硬化病人的肝臟儲備功能是一個十分重要的預后因素。為使兩組中病人疾病的嚴重度一致，可用Child-Pugh分級作為分層因素，分為Child-Pugh A級、B級和C級三層。如第一個病人屬于Child-Pugh A級，則進入第一層。然后再根據上述的隨機區組方法順序入選治療組或對照組。分層越多，劃分的區組也越多。分層過多常常會導致每一層的治療組和對照組人數過少，不利于統計分析，因此一般最多分三層。在多中心研究時，病人常按研究中心進行分層(見附錄1：多中心分層隨機化實例)。這樣可減少各中心不同病人來源造成的治療組和對照組分配不均。
分層隨機化是根據納入研究對象的重要臨床特點或預后因素作為分層因素，例如年齡、病情、有無合并癥或危險因素等，將它們進行分層后再作隨機分組。這樣，就可增進研究的科學性，保證在隨機對照研究中所獲得的結果有較高的可比性。對分層因素的選擇，應參考下述三條原則：第一，選擇所研究疾病或其并發癥的危險因素分層；第二，選擇對所研究疾病的預后有明顯影響的因素分層；第三，必須遵守最小化原則，即將分層因素控制到最低限度，如果分層過多，會造成分層后隨機分組過度分散，組內樣本量過小的不利因素。
二、對照組設立
1．設立對照組的意義
臨床試驗的目的是評價某種藥物或治療措施的療效，必須設立對照組。因為臨床治療中所獲得的療效可能由藥物引起，也可能是非藥物的因素如休息、疾病或癥狀自愈等。
2．對照試驗的類型
對照試驗主要可分2種類型，即平行對照試驗與交叉對照試驗。前者同時設試驗組與對照組，將病情相同的病人分為2組（試驗組與對照組）、3組或3組以上（試驗藥1組，對照藥2組或2組以上，也可以設對照藥1組，試驗藥則以不同劑量或不同給藥途徑分為2組或3組）。
交叉試驗則在同一組病人中先后試驗2種或2種以上不同藥物，如試驗2種藥則同一組病人等分為2組，第一組先服用A藥，間隔一定時間后試B藥，第二組則先試B藥，間隔一定時間后試A藥。如試3種藥（A、B、C），則將病人等分為3組（I、II、III），每個病人均先后試3種藥，各組試藥的順序通過隨機化方法確定，例如：
I組 A→B→C
II組 B→C→A
III組C→A→B
3．對照藥的選擇
對照藥物的選擇分為陽性對照藥(即有活性的藥物)和陰性對照藥(即安慰劑)。新藥為注冊申請進行臨床試驗，陽性對照藥原則上應選同一藥物家族中公認較好的品種。新藥上市后為了證實對某種疾病或某種病癥具有優于其他藥物的優勢，可選擇特定的適應癥和選擇對這種適應癥公認最有效的藥物(可以和試驗藥不同結構類型、不同家族但具有類似作用的藥物)作為對照。
三、盲法原則
1．盲法原則的意義
在臨床試驗中，如果試驗的研究者或受試者都不知道試驗對象分配所在組，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法試驗。盲法還用于對研究資料的分析與報告。盲法是為了有效地避免研究者或者受試者的測量性偏倚和主觀偏見。
2．盲法的種類
盲法試驗可分為單盲法試驗、雙盲法試驗和雙盲雙模擬法試驗。
單盲法試驗是指醫護人員不設盲，病人設盲，即試驗藥與對照藥外觀雖有區別但病人不知哪種為試驗藥哪種為對照藥。單盲法由于藥物外觀有區別，醫護人員無法設盲，因而不能排除醫護人員的主觀偏倚(Bias)。
雙盲法試驗的前提是能夠獲得外觀與氣味等均無區別的A與B兩種藥，醫護人員與病人均不知A與B哪個是試驗藥或對照藥。
雙盲雙模擬法用于A與B兩種藥的外觀或氣味均不相同又無法改變時，可制備二種外觀或氣味分別與A或B相同的安慰劑，分組服藥時，服A藥組加服B藥安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一種藥物和另一種藥物的安慰劑兩種藥，且外觀與氣味均無不同，病人與臨床醫生均無法區別。
第三節 新藥臨床試驗的分期和主要內容
一、新藥臨床試驗方案設計要求
1．遵守有關的法規體系
臨床試驗應遵守有關法規和指南，如藥品管理法、藥品注冊管理辦法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗管理辦法(附3)等。同時所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國際醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規是履行法律，具有強制性、比法律更具體、具可操作性；指南比法規更詳細具體、與法規保持一致，但指南的要求是非強制性的。
2．試驗方案的制定
試驗方案依據“重復、對照、隨機、均衡”的原則制定。實例見附錄2：莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機對照臨床試驗
二、新藥臨床試驗的分期和主要內容
新藥臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數也不盡相同，表2列出了4期新藥臨床試驗的主要內容和特點。
1．新藥臨床I期
為初步的臨床藥理學及人體安全性評價，是在大量實驗室研究、試管實驗與動物實驗基礎上，將新療法開始用于人類的試驗。目的在于了解劑量反應與毒性．進行初步的安全性評價，研究人體對新藥的耐受性及藥代動力學，以提供初步的給藥方案。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。方法為開放、基線對照、隨機和盲法。一般受試例數為20至30例。
2．新藥臨床II期
主要對新藥的有效性、安全性進行初步評價，確定給藥劑量。一般采用嚴格的隨機雙盲對照試驗，以平行對照為主。通常應該與標準療法進行比較，也可以使用安慰劑。我國現行法規規定，試驗組和對照組的例數都不得低于100例。需注意診斷標準、療效標準的科學性、權威性和統一性。要根據試驗目的選擇恰當的觀測指標，包括診斷指標、療效指標、安全性指標。選擇指標時，應注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關性和可操作性。參照臨床前試驗和Ⅰ期臨床試驗的實際情況制定藥物的劑量研究方案。應有符合倫理學要求的中止試驗的標準和個別受試對象退出試驗的標準。對不良事件、不良反應的觀測、判斷和及時處理都應作出具體規定。應有嚴格的觀測、記錄及數據管理制度。試驗結束后，對數據進行統計分析，由有關人員對藥物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評價和結論。
3．新藥臨床III期
為擴大的多中心隨機對照臨床試驗，旨在進一步驗證和評價藥品的有效性和安全性。試驗組例數一般不低于300例，對照組與治療組的比例不低于1：3，具體例數應符合統計學要求。可根據本期試驗的目的調整選擇受試者的標準，適當擴大特殊受試人群，進一步考察不同對象所需劑量及其依從性。
4．新藥臨床IV期
Ⅳ期臨床試驗是在新藥上市后的實際應用過程中加強監測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續考察療效及不良反應。可采用多形式的臨床應用和研究。Ⅳ期臨床試驗一般可不設對照組，但應在多家醫院進行，觀察例數通常不少于2000例。 本期試驗應注意考察不良反應、禁忌癥、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發現可能有的遠期副作用，并評估遠期療效。此外，還應進一步考察對患者的經濟與生活質量的影響。
表2. 新藥臨床研究分期和主要內容
分期
研究類型
研究目的
舉例
I期
人體藥理學 評價耐受性；藥物動力學/藥效學的定義和描述；藥物代謝和藥物相互作用；評價藥物活性。 單劑量、多劑量的耐受性研究；單劑量、多劑量的藥物動力學和/或藥效學研究；藥物相互作用研究。
II期
探索治療作用 研究對目標適應證的作用；為后續研究估計給藥方案；為療效確證研究(III期研究)的設計、終點、方法學提供依據 使用替代或藥理學終點或臨床措施，在小范圍的精選患者中進行相對短期的最早期試驗；劑量-效應探索研究。
III期
確證治療作用 說明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風險關系評價提供足夠依據以支持注冊；確立劑量-效應關系。 良好的對照研究以確證療效；隨機平行的劑量-效應研究；臨床安全性研究；死亡率/發病率結果的研究；大規模試驗。
IV期
臨床應用 改進對藥物在一般患者、特殊患者和/或環境的利益/風險關系的認識；確定較少見的不良反應；改進劑量推薦。 死亡率/發病率結果的研究；比較療效研究；其他治療終點的研究；大規模試驗；藥物經濟學研究
三、新藥臨床試驗應注意的事項
在臨床試驗的實施過程中，必須注意：
1. 設立倫理委員會并明確其職能，參試者的篩選標準，參試者的知情同意(知情同意書)，參試者人數；
2. 分配參試者到各組去的隨機化方法，隨機化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現緊急情況時緊急解盲的程序；
3. 對照藥物選擇(安慰劑)，療效指標的選取；
4. 隨訪計劃，不良事件的定義和處理程序；
5. 病例報告表的設計、填寫、管理；
6. 數據的核對、錄入和計算機數據庫的設計、維護和管理；
7. 出現失訪和中途退出等事件時的對策；
8. 第三方監察機構的設立和職責；
9. 中期分析計劃，中期分析解盲程序，統計分析計劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序；
10. 整個實施過程中所有資料的歸檔、責任人的簽名等。
第四節 臨床試驗中的常見問題和處理
一、分配方案的隱藏
在臨床試驗中，為增加兩組的可比性，通常采用隨機化方法，使入選病人有同等機會接受研究藥物或者對照藥物。隨機化的結果是試驗設計階段完成的，為避免研究者或病人知道接受何種治療，減少主觀偏見和測量偏倚，通常采用雙盲法，即研究者和受試者均不清楚接受的是治療組或者對照組。為真正達到這一目的，需要保證分配方案隱藏。具體做法是：在設計階段，隨機方案由統計學家完成，并監督申辦方完成藥品封裝、為每一病人準備的緊急破盲用的密封信封。緊急破盲信封保存在每一家研究中心；盲底由申辦方和組長單位各執一份封存，直到研究結束、在數據鎖定后，將由保存盲底的申辦方和組長單位負責人、統計學家作第一次揭盲。將病例分為兩組，按統計計劃書完成統計分析后，再進行第二次揭盲。確定試驗組和對照組，所有過程均記錄見證人。在研究前和研究中，全部參與研究過程的臨床醫師均不知道隨機方案的具體情況。藥品外包裝上除隨機號和用法說明外，臨床醫師或病人無法區分是哪一組藥物。臨床研究中發現嚴重不良事件需要緊急破盲時，應由臨床試驗組長單位負責人、申辦者共同破盲，并詳細記錄破盲過程。破盲僅打開一個隨機號的病人實際接受的何種藥物治療，并不影響其他個體的方案隱藏。
二、臨床試驗的倫理問題
臨床試驗的對象是人，除通常需要遵循的醫學倫理道德基本原則之外，更需要遵循以下原則：
1．自愿參加原則
尊重患者的人權是最基本的原則。自愿參加原則就是患者必須是自愿參加臨床試驗。具體體現在：研究人員需將有關試驗的目的、方法、預期好處、潛在危險等如實告知患者或家屬，并征得患者同意，簽訂參加試驗的知情同意書。需要強調的是，患者有權在試驗的任何階段不需要任何理由退出研究。對中途退出研究的患者應該一如既往地給予關心和治療，不應歧視他們。
2．對參加者無害原則
試驗研究過程中不應對患者帶來身心方面的傷害。這一點在選擇對照用藥(安慰劑)時尤其重要。
3．匿名和保密原則
研究者應對病人的一般資料、具體病情及其他隱私情況保密，不應向他人透露。通常在臨床試驗的CRF(病例報告)表中只用編號和姓名的漢語拼音首字母。對于一些敏感的疾病如HIV感染疾病更應引起足夠重視。
4．普遍性道德行為準則
指研究和數據收集過程中實事求是、尊重科學的態度，不得有半點虛假。
三、安慰劑問題
安慰劑對照不用于急、重或有較重器質性病變的病人，可用于輕癥或功能性疾病患者。如果試驗藥作用較弱時，一般只能選輕、中度功能性疾病患者為對象進行治療。為確定藥物本身是否有肯定的治療作用，宜選擇安慰劑對照，只有證實試驗藥顯著優于安慰劑對照組時，才能確認藥物本身的藥效作用。
四、剔除、退出和失訪病例及其處理：
臨床試驗中，填寫了知情同意書并篩選合格進入隨機化試驗的受試者，可能由于各種原因不能或沒有完成治療和觀察，對這部分病人需要具體分析每一病人的情況。
剔除病例，通常由于入選了不符合入選標準的病例，或在隨訪中發現病人存在排除標準的問題。這部分病例不能進入療效分析，但在不良事件分析中仍應包括。
患者在研究結束前任何時刻撤回知情同意書，均可視為退出研究；可以是因為療效不滿意或無任何理由的退出研究，也可以是由于不良事件醫師認為需要終止進一步臨床試驗。還包括未按規定用藥無法判斷療效，資料不全等影響療效或安全性判定者，盲法試驗中由于嚴重不良事件或臨床特殊治療需要被破盲的個別病例，合用影響療效的藥物。無論何種情況，研究者均需填寫中止或退出試驗的主要原因記錄。對因過敏反應、不良反應、治療無效而退出試驗的病例，研究者應根據受試者實際情況采取相應的治療措施。這部分病人是進行意向治療分析(Intention-to-treat， ITT)應該包括的部分。
研究者在研究過程中與患者失去聯系均可視為失訪病例。出現失訪病例，研究者應采取登門預約、電話、信件等方式，盡可能與受試者聯系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所能完成的評估項目。